Isporuka lijekova se odnosi na poboljšanje efikasnosti i sigurnosti terapijskih sredstava dovođenjem prave doze pravog lijeka na pravo mjesto uz pravu brzinu i vrijeme. Pristupi isporuci lijekova postoje stotinama godina; Egipatski liječnici su kreirali oralne tablete i masti, a ljekari su počeli koristiti intravensku primjenu nakon što je cirkulatorni sistem prvi put opisan 1657. Tehnologije kontroliranog oslobađanja datiraju iz sredine -1900. [1]
Prednosti korištenja sistema za isporuku lijekova uključuju: [1, 2]
• isporuka u dugim periodima
• veća udobnost za pacijente
• isporuka inače teško formuliranih lijekova, kao što su velike biomolekule, lijekovi koji su slabo topljivi u vodi ili lijekovi sa uskim terapijskim okvirom
• isporuku lijekova kroz fiziološke barijere, na primjer preko kože, krvno-moždane barijere i krvno-retinalne barijere
• lokalizovana isporuka koja smanjuje sistemsku toksičnost i omogućava niže doze lekova.
Izazovi sa kojima se suočava razvoj isporuke lijekova uključuju: [1-3]
• uključivanje i kontrolu složenih rasporeda doziranja ili personalizovanog doziranja u sistem isporuke
• suočavanje sa varijabilnim odgovorima na lijekove izazvane periodičnim biološkim fluktuacijama
• davanje režima sa više lijekova
• održavanje stabilnih lijekova dok se drže u sistemu za isporuku.
Sistemi za isporuku lijekova kreću se od gelova i flastera, preko mikrosfera i nanočestica, do složenih uređaja kao što su eksterne ili implantirane pumpe i mikroelektromehanički sistemi (MEMS).
Uvod u mikroelektromehaničke sisteme
MEMS su mali, integrisani uređaji koji kombinuju električne i mehaničke komponente, a omogućeni su napretkom u mikrofluidici i minijaturizaciji elektronike. Oni se kreću od jednostavnih sistema bez pokretnih dijelova do vrlo složenih sistema. MEMS se može aseptično proizvoditi upotrebom biokompatibilnih materijala, a mogu se i hermetički zatvoriti. MEMS drugisporukauređaji se uglavnom sastoje od tri komponente: komore za lijek, mehanizma za oslobađanje lijeka i pakiranja, i mogu uključivati senzore, kanale, pumpe, ventile, igle, membrane i jedan ili više spremnika za lijek. [1-5]
MEMS uređaji se mogu implantirati ili nositi, a mogu se primijeniti i kod kroničnih i dugotrajnih bolesti. Oni mogu isporučiti lijekove na određene lokacije, a neki mogu isporučiti više od jednog lijeka. Oni sa integrisanim senzorima mogu prilagoditi stope isporuke prema potrebama pacijenta na osnovu detekcije vitalnih znakova ili biomarkera. [1, 5, 6]
MEMS su mali i lagani i mogu se lako integrisati sa električnim i elektronskim kolima. MEMS uređaji mogu biti napajani ili bez napajanja. MEMS sa napajanjem ima malu potrošnju energije i može se samostalno napajati. MEMS uređaji, međutim, imaju brojne nedostatke. Mogu biti krhke i mogu propasti kao rezultat kontaminacije, zamora, trenja ili habanja. [5]
MEMS isporuka lijekova bez napajanja
MEMS uređaji bez napajanja mogu biti manji od uređaja s napajanjem jer im nije potrebno napajanje. Njihova brzina isporuke može se modificirati upotrebom različitih materijala ili formulacija lijeka, te svojstvima okoliša na mjestu isporuke. Međutim, oni mogu imati niske stope oslobađanja i samo sporo reaguju na vanjske podražaje. Brzina isporuke se općenito ne može promijeniti ili zaustaviti nakon primjene. Pristupi bez napajanja uključuju uređaje za pasivnu difuziju, osmotski pritisak, hidrogelove i mikroigle. [1]
Pokrenuta MEMS isporuka lijekova
MEMS uređaji sa napajanjem su složeniji i često su veći od uređaja bez napajanja, ali imaju veće stope oslobađanja, brže odgovore i mogu se kontrolisati izvana. Mikropumpe mogu biti elektromagnetne, piezoelektrične, elektrostatičke, termopneumatske, bimetalne, elektrohemijske ili koristiti leguru sa termičkom memorijom/spomenom oblika, između ostalih pristupa. [1]
Uređaji za isporuku lijekova s pogonom omogućavaju liječnicima da precizno prilagode isporuku lijekova putem praćenja u realnom vremenu i fizičkih senzora. Na primjer, vanjski pankreas koji kombinira inzulinsku pumpu s kontinuiranim praćenjem glukoze može se programirati i nadgledati eksterno putem pametnog telefona ili tableta. [1]
MEMS primjene: Dostava lijekova u mozak
Razvijanje efikasnih tretmana za poremećaje centralnog nervnog sistema, uključujući neurodegenerativne poremećaje, moždani udar i rak mozga, oslanja se na isporuku lekova u mozak. Mozak je, međutim, vrlo efikasno zaštićen krvno-moždanom barijerom, krvno-cerebrospinalnom tečnom barijerom i arahnoidnom barijerom, a prelazak njih je izazov. MEMS sistemi koji su dovoljno mali za implantaciju, mogu se kontrolisati eksterno sa velikom preciznošću i mogu isporučiti jedan ili više lijekova nude potencijalno rješenje. [7, 8]
Potencijalni pristupi za MEMS isporuku lijekova u mozak uključuju bežično kontroliranu elektrolitičku sondu koja bi mogla dostaviti lijek u regiju duboko u mozgu, intratumoralnu isporuku lijeka za kemoterapiju u glioblastomu ili intrakranijalnu dostavu lijeka tumorima mozga pomoću mekog biorazgradivog elektronskog uređaja gdje se isporuka lijeka pokreće bežično, a zatim se MEMS biorazgradi nakon određenog vremenskog perioda. [9-11]
MEMS primjene: Dostava lijekova preko kože
Unošenje lijekova preko kože je neinvazivan put i pogodan je za pacijente i njegovatelje. Stratum corneum je prva linija odbrane tijela, zadržava vodu i štiti tijelo od patogena. Ovo čini transdermalnimisporukaizazovno. Transdermalni flasteri koji uključuju hemijske penetrirajuće materijale mogu biti povezani s alergijama na koži, upalom i iritacijom, a oni utiču na pridržavanje lijekova. [12]
Nizovi sastavljeni od stotina mikroiglica mogu prodrijeti u stratum corneum i bezbolno isporučiti lijekove transdermalno i intradermalno, uključujući male molekule, proteine, peptide, hormone, genetski materijal i vakcine. Pristupi uključuju: [1, 3, 13]
• Čvrste mikroigle napravljene od silicijuma, metala, stakla, keramike ili polimera mogu se koristiti za probijanje stratum corneuma kako bi se poboljšala transdermalna apsorpcija putem flastera.
Čvrste mikroigle obložene lijekom omogućavaju da se lijek otopi u koži.
• Mikroigle na bazi ugljenih hidrata ili polimera ugrađuju lek i razlažu se kada se umetnu, omogućavajući leku da prodre kroz kožu.
• Šuplje mikroigle, napravljene od silicijuma, metala ili stakla, deluju kao cev, dovodeći lek iz rezervoara.
• Hidrogel mikroigle probijaju kožu i nabubre, oslobađajući lijek.
MEMS primjene: Dostava lijeka u oko
Kao i mozak, oko je zaštićeno biološkim barijerama i dosta je izazovno. Ex vivo uređaj koji radi pomoću vanjskog magnetskog polja mogao bi potencijalno isporučiti lijekove u skleru, žilnicu i retinu. [14] Mikroigle također imaju potencijal da isporuče lijekove u oko. Pristupi koji se proučavaju uključuju flaster u obliku kontaktnog sočiva s rastvorljivim iglama koje nose lijek, antibiotske krioigle za bakterijsku infekciju i mikroigle napunjene nanočesticama za primjenu lijekova u stražnji dio oka, što je olakšano jontoforezom. [13]
Reference
1. Cobo, A., R. Sheybani, i E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): str. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., Nedavna dostignuća u mikro-elektro-mehaničkim uređajima za primjenu kontroliranog oslobađanja lijekova. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
3. Lee, HJ, et al., MEMS uređaji za isporuku lijekova. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: str. 132-147.
4. Pandey, Y. i SP Singh, Nedavni napredak u bio-MEMS i buduće mogućnosti: Pregled. Journal of The Institution of Engineers (Indija): Serija B, 2023. 104: str. 1377-1388.
5. Chircov, C. i AM Grumezescu, Mikroelektromehanički sistemi (MEMS) za biomedicinske aplikacije. Micromachines (Basel), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Trendovi tržišta u razvoju za uređaje za isporuku lijekova. Lider isporuke lijekova, 5. oktobar 2023. Dostupno na: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma, i GZ Yang, Mikro/nanosistemi za kontroliranu dostavu lijekova u mozak. Innovation (Camb), 2024. 5(1): str. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., Nedavna dostignuća u mikro-elektro-mehaničkim uređajima za primjenu kontroliranog oslobađanja lijekova. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
9. Yoon, Y., et al., Sistem neuronske sonde za bihejvioralnu neurofarmakologiju dvosmjernom bežičnom dostavom lijeka i elektrofiziologiju kod miševa koji su u društvenoj interakciji. Nat Commun, 2022. 13(1): str. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix potpisuje sporazum o korištenju Alcyoneove MEMS platforme za direktnu isporuku lijekova u glioblastom. Fierce Pharma, 26. maj 2015. Dostupno na: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et al., Biosenzorski integrirani sistemi za isporuku lijekova kao novi materijali za biomedicinske primjene. Biomolecules, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao, and PM Zito, Histology, Stratum Corneum, u StatPearls. 2024: Treasure Island (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetičke mikroigle: istraživanje nedavnih napretka na mikrofabriciranom sistemu za preciznu isporuku lijekova, peptida i proteina. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: str. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., Kontrolirana isporuka antiangiogenog lijeka u tkivo ljudskog oka korištenjem Mems uređaja. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.